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Voxelotor negli adolescenti e negli adulti con anemia falciforme: studio HOPE

Per decenni, i pazienti con anemia falciforme hanno avuto a disposizione solo un numero limitato di terapie.
Nel 2019, Voxelotor ( Oxbryta ) 1.500 mg, un inibitore orale della polimerizzazione dell'emoglobina falciforme una volta al giorno, è stato approvato negli Stati Uniti per il trattamento dell'anemia falciforme in pazienti di età pari o superiore a 12 anni sulla base dei dati dello studio HOPE.

Per descrivere ulteriormente l'applicabilità di Voxelotor come trattamento per questa malattia cronica, sono state riportate l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di questo farmaco a 72 settimane di trattamento; la conclusione dello studio HOPE controllato con placebo.

HOPE è uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 condotto in 60 centri clinici in Canada, Egitto, Francia, Italia, Giamaica, Kenya, Libano, Paesi Bassi, Oman, Turchia, Stati Uniti e Regno Unito.
Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 12 e 65 anni con anemia falciforme confermata, una concentrazione di emoglobina di 5.5-10.5 g/dl al momento dell'arruolamento e che avevano avuto tra 1 e 10 eventi di crisi vaso-occlusiva nei 12 mesi precedenti.

Sono stati esclusi i pazienti sottoposti a terapia trasfusionale regolarmente programmata, che avevano ricevuto una trasfusione nei precedenti 60 giorni o che erano stati ricoverati in ospedale per una crisi vaso-occlusiva nei 14 giorni precedenti.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Voxelotor orale 1.500 mg una volta al giorno, Voxelotor 900 mg, oppure placebo per 72 settimane.
La randomizzazione è stata effettuata stratificando per uso di Idrossiurea al basale ( sì versus no ), fascia di età ( adolescenti da 12 a meno di 18 anni vs adulti da 18 a 65 anni ) e regione geografica ( Nord America vs Europa vs altro ).

L'endpoint primario, già riportato, era la percentuale di pazienti con una risposta emoglobinica alla settimana 24.

In questa analisi finale, sono state riportate le valutazioni di efficacia a lungo termine prespecificate per intention-to-treat, comprese le variazioni delle concentrazioni di emoglobina dal basale alla settimana 72, variazioni della concentrazione dei marcatori di emolisi ( reticolociti assoluti e percentuali, concentrazioni di bilirubina indiretta e concentrazioni di lattato deidrogenasi ) dal basale alla settimana 72, l'incidenza annualizzata di crisi vaso-occlusive e l’attività del paziente, valutati con la scala Clinical Global Impression of Change ( CGI-C ).
La sicurezza è stata valutata nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento ( popolazione intention-to-treat modificata ).

Tra il 2016 e il 2018 sono stati sottoposti a screening 449 pazienti, di cui 274 assegnati in modo casuale al gruppo Voxelotor 1.500 mg ( n=90 ), al gruppo Voxelotor 900 mg ( n=92 ) o al gruppo placebo ( n=92 ).

Alla settimana 72, la variazione media aggiustata della concentrazione di emoglobina rispetto al basale è stata di 1.0 g/dl nel gruppo Voxelotor 1.500 mg, 0.5 g/dl nel gruppo Voxelotor 900 mg e 0.0 g/dl nel gruppo placebo, con una differenza significativa osservata tra il gruppo Voxelotor 1.500 mg e il gruppo placebo ( P minore di 0.0001 ) e tra il gruppo Voxelotor 900 mg e il gruppo placebo ( P=0.014 ).

Miglioramenti significativi nei marcatori di emolisi, come valutato dalla differenza nella variazione percentuale media aggiustata dal basale alla settimana 72 rispetto al placebo, sono state osservate nel gruppo Voxelotor 1.500 mg nelle concentrazioni di bilirubina indiretta ( -26.6% ) e nella percentuale di reticolociti ( -18.6% ).

La proporzione di pazienti nel gruppo Voxelotor 1.500 mg che sono stati classificati come moderatamente migliorati o molto migliorati alla settimana 72 con CGI-C è stata significativamente maggiore rispetto al gruppo placebo ( 39 su 53, 74%, vs 24 su 51, 47%; P=0.0057 ).

Eventi avversi gravi non-correlati all'anemia falciforme sono stati riportati in 25 pazienti su 88 ( 28% ) nel gruppo Voxelotor 1.500 mg, 20 su 92 pazienti ( 22% ) nel gruppo Voxelotor 900 mg e 23 su 91 pazienti ( 25% ) nel gruppo placebo.

Gli eventi avversi di grado 3 o 4 sono stati rari ( cioè si sono verificati in meno del 10% dei pazienti ); l'anemia si è verificata in 5 o più pazienti ( 2 pazienti [ 2% ] nel gruppo Voxelotor 1.500 mg, 7 pazienti [ 8% ] nel gruppo Voxelotor 900 mg e 3 pazienti [ 3% ] nel gruppo placebo ).
Tra i 274 pazienti, durante lo studio si sono verificati 6 decessi ( 2% ) ( 2 decessi in ciascun gruppo di trattamento ), tutti giudicati non-correlati al trattamento.

Voxelotor 1.500 mg ha portato a miglioramenti rapidi e durevoli delle concentrazioni di emoglobina mantenute per 72 settimane e ha il potenziale per affrontare la sostanziale morbilità associata all'anemia emolitica nell'anemia falciforme. ( Xagena2021 )

Howard J et al, Lancet Haematology 2021; 8: 323-333

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